Farmakoterapia ZUM a antybiotykooporność

Zakażenia układu moczowego (ZUM) należą do najczęstszych, nawracających chorób o podłożu bakteryjnym. Mają one charakter infekcji wstępującej, podczas której bakterie kolonizują kolejno cewkę moczową, pęcherz, moczowody, a następnie nerki. Wśród czynników etiologicznych ZUM dominują pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae. Najczęściej izolowanym patogenem jest pałeczka okrężnicy (Escherichia coli), odpowiedzialna za 80-90% wszystkich niepowikłanych zakażeń pozaszpitalnych i wewnątrzszpitalnych [1,2]. Inne typowe uropatogeny to bakterie z rodzaju: Proteus, Klebsiella, Enterobacter oraz Citrobacter. Spośród bakterii Gram- dodatnich wymieniane są: Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus i Staphylococcus aureus [3-5].

Głównymi objawami ZUM jest: dusyria (bolesne, utrudnione oddawanie moczu), częstomocz, ból, parcie na mocz, niekiedy krwiomocz. Zakażenie układu moczowego dotyczy znacznie częściej kobiet niż mężczyzn, co wynika z uwarunkowań anatomicznych dróg moczowych u kobiet [6].

Farmakoterapia ZUM

Według standardów postępowania Europejskiego Towarzystwa Urologicznego ostre niepowikłane zakażenie pęcherza moczowego wymaga włączenia leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Mechanizm działania antybiotyków wiąże się m.in. z hamowaniem syntezy ściany komórkowej bakterii.

W Europie stosuje się najczęściej fosfomycynę z trometamolem (także lek I rzutu w Polsce), nitrofurantoinę makrocząsteczkową oraz penicyliny (piwampecylinę). Ponadto lekami II rzutu są: cefalosporyny (I i II generacja) i fluorochinolony (leki I rzutu w zapaleniu nerek i powikłanych zakażeniach) [7]. W Polsce nitrofurantoina nie jest dostępna. Powszechnie używana jest inna pochodna nitrofuranu, mianowicie furazydyna. Jej skuteczność nie jest w pełni udokumentowana klinicznie oraz niemożliwa do oznaczenia w jej przypadku lekowrażliwość (brak granicznych wartości minimalnego stężenia hamującego) [5,18].

W 2019 r. zespół ekspertów Polskiego Towarzystwa Urologicznego przedstawił zalecenia dotyczące leczenia i profilaktyki zakażeń układu moczowego, w których uwzględniono ponadto stosowanie leku złożonego Canephron (BNO 1045), zawierającego w swoim składzie substancje pochodzenia naturalnego, takie jak: korzeń lubczyku, ziele centurii i liść rozmarynu [5,18]. W badaniach farmakologicznych in vitro i in vivo wykazano jego właściwości: przeciwzapalne, antyadhezyjne, spazmolityczne, moczopędne oraz przeciwbólowe [24-26].

Antybiotykooporność a leczenie ZUM

Częste stosowanie antybiotyków może prowadzić do narastającej oporności. Problem oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe może z kolei stanowić ogólnoświatowe zagrożenie dla zdrowia. Antybiotykooporność sprawia, że leki przeciwbakteryjne stają się coraz mniej efektywne zarówno w leczeniu jak i zapobieganiu nawrotom ZUM.

Ze względu na narastającą oporność E. coli na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, ponadto trimetoprim z sulfometoksazolem, leki te nie są obecnie rekomendowane chyba, że wyniki lokalnych analiz mikrobiologicznych wskazują inaczej. W niektórych przypadkach zalecane są cefalosporyny I generacji jako alternatywa dla cefalosporyn II i III generacji pod warunkiem, że wrażliwość na te pierwsze jest wysoka [5].

Mimo, iż antybiotykoterapia skutkuje wyleczeniem infekcji i wspiera ograniczanie nawrotów zakażenia, może również zaburzać prawidłową mikroflorę pochwy u kobiet i mikrobiom układu pokarmowego pacjentów. Stosowanie antybiotyków na szeroką skalę może powodować powstanie wielolekoopornych szczepów drobnoustrojów, na przykład pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania oraz wielolekoopornych pałeczek niefermentujących: Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii, czy też szczepów gronkowca złocistego opornego na metacyklinę [8].

Ostatnie dane pokazują, iż wskaźnik oporności dla najczęstszego patogenu wywołującego ZUM, E. coli, wynosi powyżej 25% dla większości dostępnych antybiotyków, zaś niemal 50% dla niektórych grup leków [9].

Problem antybiotykoodporności w Polsce jest niezwykle istotny. Znajdujemy się bowiem wśród krajów o wyższym niż średnia europejska odsetku szczepów E. coli opornych na aminopenicyliny. Dla Polski wartość ta wynosi 64,3% podczas, gdy śred­nia w UE wynosi 57,4%. Podobnie sytuacja wygląda dla szczepów opornych na fluorochinolony (w Polsce 34,7%, średnia zaś w EU/EEA wynosi 25,3%), czy też szczepów opornych na cefa­losporyny III generacji (w Polsce 17,6%, średnia w EU/EEA 15,1%) [10, 11].

Oporność na fosfomycynę, rekomendowaną w leczeniu ZUM, występuje rzadko i nie różni się znacząco między krajami, w których fosfomycyna jest od dawna używana a tymi, gdzie nie stosuje się jej [12,13]. Mimo tego faktu, analiza profili mikrobiomu u myszy wykazała, że nawet pojedyncza dawka fosfomycyny, a także codzienne stosowanie nitrofurantoiny, powodowały duże przesunięcia w zakresie mikrobiomu [14].

Oporność bakterii E. coli na popularną furazydynę może sięgać w Polsce nawet już 30-40%. W Europie oporność na nitrofurantoinę, która jest zbliżona pod względem chemicznym do furazydyny, jest natomiast znikoma [15].

W związku z powyższymi danymi niezbędna wydaje się być optymalizacja antybiotykoterapii, która powinna polegać na podawaniu antybiotyku o wąskim spektrum działania przez jak najkrótszy okres czasu. Ponadto poszukuje się innych możliwości terapeutycznych, które oprócz skuteczności, zapobiegałyby antybiotykoodporności i pozwalały zachować praktycznie niezmieniony mikrobiom.

Pozaantybiotykowa farmakoterapia

Przez długi czas fitoterapia postrzegana była jako uzupełniająca forma leczenia bądź profilaktyki zakażeń układu moczowego. Stosowano na ogół leki o działaniu moczopędnym. Ostatnie badania kliniczne pokazują jednak, iż fitoterapia może stanowić jak dotąd przyjęto uzupełnienie antybiotykoterapii, jak również alternatywę terapeutyczną, chociażby w przypadku niepowikłanych zakażeń pęcherza moczowego.

W opublikowanym przez Wagenlehnera i wsp. (2018) podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, porównującym skuteczność połączenia fosfomycyny z trometamolem (w doustnej dawce jednorazowej 3 g fosfomycyny) z produktem leczniczym Canephron (dawkowanie: 2 tabletki powlekane 3 razy dziennie przez 7 dni) przeprowadzonym na dużej grupie pacjentów (n = 659) udowodniono, że produkt leczniczy Canephron nie ustępuje terapii antybiotykowej w leczeniu ostrych niepowikłanych zakażeń pęcherza moczowego u kobiet w porównaniu z fosfomycyną z trometamolem. Liczba pacjentów wymagających dodatkowego leczenia antybiotykowego w ciągu 38 dni od rozpoczęcia leczenia w obu grupach chorych, przyjmując 15% margines równoważności, nie różniła się istotnie statystycznie. Ustępowanie, zgłaszanych przez pacjentów objawów, nastąpiło nieznacznie szybciej w grupie chorych leczonych fosfomycyną z trometamolem, jednak było ono porównywalne po zakończeniu leczenia (dzień 8) oraz na końcu badania (dzień 38). Zaobserwowano także mniej działań niepożądanych w postaci zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego w grupie leczonej lekiem roślinnym w odniesieniu do grupy stosującej antybiotyk [16].

Ivanow i wsp. (2005) zbadali skuteczność fitoterapii z zastosowaniem leku Canephron^® w zapobieganiu nawrotom infekcji dróg moczowych u pacjentów z syndromem metabolicznym lub cukrzycą typu II. W badaniu randomizowanym, wieloośrodkowym, przeprowadzonym w kilku klinikach na Ukrainie na grupie pacjentów z infekcją dolnych dróg moczowych, grupa 1 otrzymywała antybiotyk oraz Canephron^® N krople lub tabletki powlekane (n = 34), grupa 2 natomiast sam antybiotyk (n = 46). Pacjenci z grupy 1 stosowali antybiotyki/chemioterapeutyki przez 14 dni, takie jak: ofloksacynę, sulfametoksazol + trimetoprim, amoksycylinę. Badanym parametrem była częstotliwość nawrotów infekcji dolnych dróg moczowych po trzech miesiącach od rozpoczęcia terapii. W toku badania stwierdzono niższy odsetek pacjentów, u których nastąpił nawrót infekcji o 73% u pacjentów w grupie 1 przyjmującej antybiotyk oraz lek Canephron, niż w grupie 2 stosującej wyłącznie antybiotyk [17].

W badaniu porównującym wpływ leczenia przeciwdrobnoustrojowego na mikrobiom myszy wykazano ponadto, iż leczenie BNO 1045 w dużej mierze zachowało mikroflorę jelitową [14].

Inne aspekty farmakoterapii ZUM

Ryzyko nawrotów zakażenia układu moczowego, w szczególności zapalenia pęcherza moczowego, może wzrastać w wyniku niepełnej eradykacji bakterii. Dzieje się ona wtedy, gdy zbyt wcześnie dojdzie do odstawienia furazydyny bądź antybiotyków. Nieprawidłowe oraz nazbyt częste stosowanie antybiotykoterapii może zwiększać nawrotowość zapalenia pęcherza oraz powodować narastanie antybiotykooporności.

Warto też podkreślić, iż leczenie przeciwdrobnoustrojowe obarczone jest licznymi działaniami niepożądanymi oraz nieuniknionym wpływem na mikrobiom. Wykazano na przykład, że u osób leczonych sulfametoksazolem z trimetoprimem może się rozwinąć rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i inne schorzenia, które wymagają leczenia szpitalnego. Wśród działań niepożądanych po fluorochinolonach wymienia się z kolei m.in.: wymioty, biegunki i zaburzenia czynności wątroby [19-21].

Antybiotykoterapia zmienia mikrobiom i może prowadzić do drożdżakowego zapalenia pochwy, co odnotowano u ok. 1/5 grupy kobiet leczonych z powodu niepowikłanych ZUM [21,22].

Furazydyna, poza wspomnianą wyżej opornością, może powodować działania niepożądane, m.in. zapalenie nerwu [23].

Zastosowanie odpowiednich terapeutycznych i profilaktycznych strategii leczenia pozwala uniknąć niepotrzebnych działań niepożądanych, ryzyka antybiotykoodporności oraz zaburzenia mikrobiomu. W świetle najnowszych doniesień naukowych interesujące może być włączenie fitofarmaceutyku jako alternatywy względem antybiotykoterapii w leczeniu niepowikłanego zakażenia układu moczowego, jak również dołączenia go do antybiotykoterapii jako leku komplementarnego.

Piśmiennictwo:

1. Ostrowska K. , Strzelczyk A. , Różalski A. , Stączek A., Biofilm bakteryjny jako przyczyna zakażeń układu moczowego – mikroorganizmy patogenne, metody prewencji i eradykacji, Postepy Hig Med Dosw (online), 2013; 67: 1027-1033
2. Kupilas A., Przewlekłe zakażenia układu moczowego, Przegląd Urologiczny, 2010; 63: 19-25
3. Urinary tract infection in under 16s: diagnosis and management, clinical guideline CG54. United Kingdom National Institute for Healthand Care Excellence, 2017
4. Stefaniuk E., Suchocka U., Bosacka K., Hryniewicz W., Etiology and antibiotic susceptibility of bacterial pathogens responsible for community-acquired urinary tract infections in Poland, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016; 35: 1363-1369, DOI: 10.1007/s10096-016-2673-1
5. Kiliś-Pstrusińska, K., Apoznański, W., Drożdż, D., Mastalerz-Migas, A., Tkaczyk, M. (2020). Opinion of a team of experts on the prevention and treatment of lower urinary tract infections in children and adolescents, including the use of Canephron, Lekarz POZ, 6(1), 1-8
6. Fihn S.D., Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women, N Engl J Med 2003; 349(3): 259–266
7. https://uroweb.org/guideline/urological-infections (dostęp 27.06.2022)
8. Kostakioti M., Hultgren S.J., Hadjifrangiskou M., Molecular blueprint of uropathogenic Escherichia coli virulence provides clues toward the development of ani- virulence therapeucs. Virulence 2012; 3(7): 592–594
9. Tandogdu Z., Cek M., Wagenlehner F., Naber K., Tenke P., van Ostrum E., Johansen T.B., Resistance patterns of nosocomial urinary tract infections in urology departments: 8-year results of the global prevalence of infections in urology study, World J Urol 2014; 32(3): 791– 801
10. European Centre for Disease Prevention and Control: Surveillance of antimicrobial resistance in Europe 2018. ECDC, Stockholm, 2019
11. Mazińska B., Hryniewicz W., Antybiotykooporność: Przyczyny i konsekwencje, Postępy Mikrobiologii – Advancements of Microbiology, 2020, 59, 3, 249–257 DOI: 10.21307/PM-2020.59.3.18
12. Takahata, S., Ida, T., Hiraishi, T., Sakakibara, S., Maebashi, K., Terada, S., Muratani, T., Matsumoto, T., Nakahama, C., & Tomono, K. (2010). Molecular mechanisms of fosfomycin resistance in clinical isolates of Escherichia coli. International journal of antimicrobial agents, 35 4, 333-7
13. Główka M., Przegląd mechanizmów działania i oporności na antybiotyki hamujące biosyntezę ściany komórkowej, Główka-2018.pdf (pw.edu.pl) (dostęp 27.06.2022)
    14.Naber K.G., Kogan M., Wagenlehner F.M.E., Siener R., Gessner A., How the microbiome is influenced by the therapy of urological diseases: standard versus alternative approaches, Clinical Phytoscience 2017, 3:8
14. Piątek M., Dwa oblicza switcha, MGR.FARM, nr 5/2017 (15): 20-23
15. Wagenlehner F.M., Abramov-Sommariva D., Holler M., Steindl H., Naber K.G., Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int 2018; 101(3): 327–336
16. Ivanov D., Nazarenko V.I., Kushnirenko S.V., Krot V.F., Taran E.I., Therapeutic effects of Canephron N in treatment of urinary tract infections in diabetes II patients with metabolic syndrome, Zdorov’ya Ukrainy (17) 2005
17. Przydacz M., Dobruch J., Kołodziej A., Lipiński M., Chłosta P., Zalecenia zespołu ekspertów dotyczące leczenia i profilaktyki zakażeń układu moczowego, ze szczególnym uwzględnieniem zastosowania produktu leczniczego Canephron, Przegląd Urologiczny, Suplement 2019/3 (115): 2-8
18. Chan H.L., Stern R.S., Arndt K.A., Langlois J., Jick S.S., Jick H., Walker A.M., The incidence of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis. A population based study with particular reference to reactions caused by drugs among outpatients. Arch Dermatol 1990; 126: 43-47
19. Mehlhorn A.J., Brown D.A., Safety concerns with fluoroquinolones. Ann Pharmacother 2007; 41: 1859-1866
20. Kiliś- Pstrusińska K., Mastalerz-Migas A., Apoznański W., Szydełko T., Lek roślinny Canephron w leczeniu i profilaktyce niepowikłanych zakażeń dolnych dróg moczowych, Lekarz POZ 1/2022, 65-71
21. Xu J., Schwartz K., Bartoces M., Monsur J., Severson R.K., Sobel J.D., Effect of antibiotics on vulvovaginal candidiasis: a MetroNet study. J Am Board Fam Med. 2008 Jul-Aug;21(4):261-8. doi: 10.3122/jabfm.2008.04.070169
22. Furazydyna - Medycyna Praktyczna (mp.pl) (dostęp 27.06.22)
23. Künstle G., Brenneis C., Haunschild J., Efficancy of Canephron^® N against bacterial adhesion, inflammation and bladder hyperactivity. Eur Urol Suppl 2013; 12: e671
24. Brenneis C., Künstle G., Haunschild J., Spasmolytic Activity of Canephron^® on the Contractility of Rate and Human Isolated Urinary Bladder: 13th International Congress of the Society for Ethnopharmacology. 2nd to 6th September 2012, Graz, Austria
25. Chernenko V.V., Shtilvaser L.M., Zheltovskaya N.I.. Contemporary approaches to pro- i metaphylactics of urolithiasis. Urologiya. 2005;4:2–4